近日，伟德中药研究所丁丽丽研究员、杨莉研究员携手上海市中医医院内分泌科陶枫主任和美国希望之城国家医学中心黄文栋教授，在国际权威期刊 Nature Communications 上发表了题为 “Schisantherin A interacts with gut bacteria to stimulate adipose tissue thermogenesis in obese mice via a TGR5‒p-CREB‒STAT6 signaling pathway” 的研究成果。丁丽丽研究团队前期已发现中药五味子成分五味子酯甲对非酒精性脂肪肝有显著改善作用，并兼具减重效果，该研究则进一步揭示了五味子酯甲通过调控 “肠道菌群‒胆汁酸” 代谢轴，激活脂肪组织 “免疫‒神经‒脂肪” 互作网络，从而促进脂肪产热与能量消耗的分子机制，为深入解析低生物利用度天然产物改善肥胖及相关代谢紊乱的共性作用机理提供了重要理论支撑。

内源性代谢产物异常引发的信号传导紊乱，是代谢性疾病发生发展的关键驱动因素。胆汁酸既是脂质消化吸收的核心介质，亦是重要信号分子，可通过激活特异性受体调控下游基因表达与信号通路级联，在维持机体糖脂代谢及能量稳态中发挥核心作用。团队前期研究发现，减重手术后患者体内结合型胆汁酸水平显著升高，提示其除参与脂质消化吸收外，还可能具备类内分泌激素的系统性代谢调控功能。研究中，五味子酯甲干预可模拟减重手术效应，显著升高体内结合型胆汁酸水平。值得关注的是，二甲双胍、普洱茶茶褐素及抗氧化剂 tempol 等多种代谢干预手段，均被证实可抑制肠道富含胆盐水解酶菌群丰度并升高循环结合型胆汁酸水平，进一步凸显了结合型胆汁酸在代谢调节中的重要作用。尽管已有研究表明，部分结合型胆汁酸可通过拮抗肠道FXR改善肥胖、糖尿病及脂肪肝等代谢异常，但其系统性调控代谢的具体分子机制仍有待深入阐明。

研究首次证实，五味子酯甲（80 mg/kg）体内组织浓度无法直接激活 TGR5/CREB/STAT6 信号通路；其通过降低肠道富含胆盐水解酶菌群丰度、提升结合型胆汁酸水平，进而抑制肠道及肝脏 FXR 核转位，负反馈调控胆汁酸合成，进一步升高循环胆汁酸水平，最终激活脂肪组织 TGR5‒p-CREB‒STAT6 信号级联，介导巨噬细胞向 M2 型极化，促进 Slit3 释放，激活交感神经释放去甲肾上腺素，并启动脂肪产热程序。该过程以 TGR5 依赖的方式，强化脂肪组织巨噬细胞与交感神经的交互作用，最终促进具有代谢获益效应的脂肪产热。此机制的阐明，为解析天然产物及多种代谢干预策略的作用原理提供了全新分子视角。

论文共同第一作者为伟德博士后王汛江、副研究员王旭、研究生余生兰与黄璐瑶。中药研究所丁丽丽研究员、杨莉研究员、上海市中医医院内分泌科陶枫主任与美国希望之城国家医学中心黄文栋教授为共同通讯作者。其中，丁丽丽研究团队针对功能胆汁酸介导的五味子木脂素促进产热减重的作用机制展开深入研究；杨莉研究团队构建了非靶代谢组学及靶向胆汁酸、神经递质等系列代谢组学方法，为论文发表提供了重要技术支持；陶枫主任提供临床实验支撑，黄文栋教授提供部分基因敲除小鼠等实验材料支持。研究得到国家自然科学基金优秀青年科学基金、面上项目等多项国家级项目的资助。（科技处、中药所）